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Pharmazeutische Mikrobiologie: Qualitätssicherung, Monitoring, Betriebshygiene, 2. Auflage

Pharmazeutische Mikrobiologie: Qualitätssicherung, Monitoring, Betriebshygiene, 2. Auflage

Michael Rieth

ISBN: 978-3-527-81050-5

Jun 2017

440 pages

Vorwort zur zweiten Auflage XIII

Vorwort zur ersten Auflage XV

Abkurzungen XVII

1 Einfuhrung in die Mikrobiologie 1

1.1 Historisches 2

1.2 Bedeutung 3

1.3 Mikroorganismengruppen 4

1.4 Die Bakterienzelle 11

1.4.1 Bakterienmorphologie 12

1.4.2 Bakterienphysiologie 13

1.5 Taxonomie der Mikroorganismen 18

1.5.1 Klassifikation 18

1.5.2 Nomenklatur 23

1.6 Medizinische Mikrobiologie 23

1.6.1 Infektionsrouten 23

Literatur 27

2 Rahmenbedingungen fur den Betrieb mikrobiologischer Laboratorien 31

2.1 Gesetze und technische Regelwerke 31

2.2 Medizinische Betreuung der Mitarbeiter 36

2.3 Betriebsbeschreibung fur mikrobiologische Laboratorien 39

2.4 Einrichtung mikrobiologischer Laboratorien 41

2.4.1 Benotigte Gerate/Ausrustung 41

2.5 Nahrmedien 43

2.5.1 Flussige Nahrmedien (Bouillons) 43

2.5.2 Feste Nahrboden 44

2.5.3 Selektive Nahrmedien 47

2.5.4 Nahrmedien mit chromogenen Substraten 47

2.6 Rezepturen 52

2.6.1 Eigene Herstellung 78

2.6.2 Einkauf 78

Literatur 79

3 Kalibrierung und Qualifizierung der Gerate 81

3.1 Waage 84

3.2 pH-Meter 85

3.3 Kolbenhubpipetten 85

3.4 Stoppuhr 85

3.5 Gerate zur Erreichung bestimmter Temperaturen 86

3.5.1 Thermometer 86

3.5.2 Brutschrank 87

3.5.3 Kuhlschrank/Kuhltruhe 89

3.5.4 Heisluftsterilisator 89

3.5.5 Autoklav 90

3.6 Clean Bench 91

3.7 Air Sampler 92

3.8 Partikelzahler 93

3.9 Messgerat zur Bestimmung derWasseraktivitat 96

3.10 Fotometer/Reader 97

3.11 Tube Reader fur Endotoxinbestimmungen 97

3.12 Fluoreszenzreader fur Endotoxinbestimmungen 99

Literatur 99

4 Stammhaltung 101

4.1 Bezug 101

4.2 Versand 105

4.3 Lagerung 106

4.4 Kultivierung 106

Literatur 108

5 Betriebshygiene 109

5.1 Hygiene 109

5.1.1 Arzneimittel- undWirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) 110

5.1.2 Was ist das Ziel der Betriebshygiene? 111

5.1.3 Personalhygiene 111

5.1.4 Aufnahme eines Hygienekatasters 111

5.2 Mikrobiologische Grundlagen zur Hygiene 112

5.2.1 Kontaminationsquellen wahrend der Herstellung 113

5.2.2 Einflussfaktoren der mikrobiellen Reinheit 115

5.3 Hygienemasnahmen 115

5.4 Sterilisation, Desinfektion und aseptische Herstellung 127

5.4.1 Sterilisation 127

5.4.2 Desinfektion 128

5.4.3 Asepsis 134

5.4.4 Entwesung 135

5.4.5 Pasteurisierung 135

5.4.6 Konservierung 135

5.5 Hygieneplan fur mikrobiologische Laboratorien 135

5.6 Schadlingsbekampfung (Pest Control) 138

5.7 Hygienebeauftragte 141

5.8 Durchfuhrung von Hygieneschulungen 141

Literatur 145

6 Umgebungsmonitoring 147

6.1 Methoden 147

6.1.1 Prufung der Raumluft 148

6.1.2 Prufung von Oberflachen 149

6.1.3 Prufung der Mitarbeiter 150

6.2 Mikrobiologisches Monitoring im Sterilitatstest-Isolator 152

6.2.1 Beispiel fur einen Isolator 153

6.3 PhysikalischesMonitoring in der Sterilproduktion 156

6.4 Physikalischer Betrieb 159

6.5 Auswertung der Mikroorganismen 161

6.6 Register der Mikroorganismen 162

6.6.1 Gram(+)-Bakterien 162

6.6.2 Gram(–)-Bakterien 166

6.6.3 Partiell saurefeste Stabchen 171

6.6.4 Hefen 171

6.6.5 Pilze 172

Literatur 173

7 Qualitatskontrolle 175

7.1 Arzneibuchmethoden (Compendial Methods) 175

7.1.1 Bestimmung von TAMC/TYMC und von spezifizierten Mikroorganismen 177

7.1.2 Prufung auf Sterilitat 180

7.1.3 Nachweis von fiebererzeugenden Substanzen 182

7.1.4 Prufung auf ausreichende Konservierung 205

7.1.5 Bestimmung von Antibiotikaaktivitaten 210

7.1.6 Bestimmung von Mykoplasmen 211

7.1.7 Prufung auf Mykobakterien 214

7.1.8 Auswertung von Bioindikatoren 215

7.2 Nichtarzneibuchmethoden (Non-compendial Methods) 218

7.2.1 Bestimmung von Vitaminkonzentrationen 218

7.2.2 Bestimmung von 1,3-β-d-Glucanen 224

7.2.3 Prufung von Packmitteln 226

7.2.4 Nachweis probiotischer Bakterien 229

7.2.5 Mikroskopische Zellgrosenmessung 231

7.2.6 Bioburden-Bestimmung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln 232

7.2.7 Inokulationsversuche 233

7.3 Tests unter Verwendung von Tiermodellen 235

7.3.1 Kaninchen: Prufung auf Pyrogene – Ph. Eur. 2.6.8 236

7.3.2 Ratte: Allen-Doisy-Test 237

7.3.3 Maus (Mus musculus): Prufung auf anomale Toxizitat – Ph. Eur. 2.6.9 238

7.3.4 Meerschweinchen (Cavia aperea): Prufung auf Histamin – Ph. Eur. 2.6.10 238

7.4 Zellkulturmethoden 239

7.4.1 Betriebsbeschreibung eines Zellkulturlabors 240

7.4.2 Passagierung von Zellen 242

7.4.3 Bestimmung der Gesamtzellzahl und der Lebendzellzahl in der Zahlkammer 243

7.5 Validierung der Arzneibuchmethoden 244

7.5.1 Prufung auf Sterilitat 244

7.5.2 Prufung auf TAMC/TYMC und spezifizierteMikroorganismen 247

7.5.3 Prufung auf Endotoxine 256

7.5.4 Bestimmung von Antibiotikakonzentrationen 268

Literatur 274

8 Prozessvalidierungen 277

8.1 Nahrmedienabfullung (Media Fill) 278

8.1.1 Media Fill Fail 283

8.1.2 Neue Entwicklungen bei den Media-fill-Bouillons 284

8.2 Entpyrogenisierung 285

8.2.1 Entpyrogenisierungstunnel 287

8.3 Validierung der Sterilisation mit trockener Hitze 288

8.4 Validierung der Sterilisation mittels feuchter Hitze (Autoklav) 290

8.5 Validierung der Sterilfiltration 291

8.5.1 Validierung des Filtertyps 292

8.5.2 Validierung des Filtrationssystems 292

8.5.3 Integritatsprufung von Membranfiltern 293

8.6 Container-Closure-Integrity-Test 294

8.7 Reinigungsvalidierung 298

8.7.1 MikrobiologischeMethoden in der Reinigungsvalidierung 300

Literatur 301

9 Mikrobiologische Untersuchung vonWasser 303

9.1 Probennahme 305

9.2 Probentransport 306

9.3 Verwendung der verschiedenenWasserqualitaten 311

9.4 GereinigtesWasser (Aqua purificata, AP) 311

9.5 HochgereinigtesWasser (HPW) 312

9.6 Wasser fur Injektionszwecke (WfI) 313

9.6.1 Rouging/Blacking 313

9.7 Wasser zum Verdunnen konzentrierter Hamodialyselosungen 314

9.8 Wasser zur Herstellung von Extrakten 314

9.9 Trinkwasser 316

9.10 Legionellen 318

Literatur 321

10 Mikrobiologische Schnellmethoden (RapidMicrobiological Methods) 323

10.1 Bestimmung uber den ATP-Gehalt 324

10.2 Bestimmung uber den Einbau von Fluoreszenzmarkern 327

10.2.1 Scan RDI (AES-Chemunex-bioMerieux) 327

10.2.2 Milliflex Quantum (Merck) 328

10.3 Durchflusszytometrie 329

Literatur 331

11 Automation immikrobiologischen Labor 333

11.1 Farbeautomaten 333

11.2 Gerate zur Zahlung der Kolonien (KBE) 334

11.3 Nahrmedienabfullautomat 334

11.4 Automation des Endotoxintests 335

Literatur 335

12 Qualitatssicherung 337

12.1 Aufbau eines SOP-Systems 337

12.2 Schulungen 339

12.3 Audits und Inspektionen 340

12.3.1 Verhalten bei Audits 341

12.3.2 Selbstinspektionen 342

12.3.3 Behorden-Audits 343

12.3.4 Kunden-Audits 344

12.3.5 Lieferanten-Audits 344

12.3.6 Weitere Audits 344

12.4 Vorgehensweise bei OOS- und OOE-Ergebnissen 346

12.4.1 Prufung auf Endotoxine 349

12.4.2 Prufung auf TAMC und TYMC 350

12.4.3 Prufung auf Sterilitat 351

12.4.4 Prufung auf Pyrogene 352

Literatur 353

13 Identifizierung von Mikroorganismen 355

13.1 Wachstumskurve 355

13.2 Generationszeit 356

13.3 Herstellung von Reinkulturen 356

13.4 Sensorische und makroskopischeMerkmale 357

13.5 Mikroskopische Untersuchung 357

13.5.1 Mikroskope 357

13.5.2 Mikroskopische Praparate 360

13.6 Farbungen 361

13.6.1 Farblosungen 362

13.7 Prinzip der „bunten Reihe“ 364

13.8 Immunologische Verfahren 366

13.9 PCR 367

13.10 Gaschromatografie (FAME) 368

13.11 FT-IR-Spektroskopie 368

13.12 MALDI-TOF 369

Literatur 370

14 Reinigung, Sterilisation, Dekontamination und Entsorgung 371

14.1 Reinigung 371

14.2 Sterilisation 372

14.2.1 Trockene Hitze (Heisluftsterilisator) 372

14.2.2 Feuchte Hitze (Autoklav) 372

14.2.3 Strahlung 372

14.2.4 Gase 373

14.2.5 Kinetik der Keimtotung 373

14.2.6 Bowie-Dick-Test 374

14.2.7 Risikoanalyse fur Autoklaven 374

14.3 Laborreinigung und -desinfektion 377

14.3.1 Qualifizierung einer Laborspulmaschine 379

14.3.2 Validierung 379

14.4 Entsorgung infektiosen Abfalls 380

14.5 Desinfektionsmasnahmen bei Havarien 380

Literatur 381

15 Prufungen imLohnauftrag (Outsourcing) 383

Literatur 384

Mikrobiologische Netzwerke 385

Literatur 387

Adressen 389

Fachliteratur 397

Glossar 409

Stichwortverzeichnis 411