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Validierung in der Analytik, 2nd Edition

Validierung in der Analytik, 2nd Edition

Stavros Kromidas

ISBN: 978-3-527-32939-7

Jul 2011

356 pages

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Inhaltsverzeichnis

Vorwort zur zweiten Auflage V

Vorwort zur ersten Auflage VI

1 Grundsätze der Validierung in der Analytik und im Prüfwesen 1
Stavros Kromidas und Janusz S. Morkowski

1.1 Einführung 1

1.2 Definition, Erläuterung und Kommentierung von Begriffen der Qualitätssicherung 3

1.2.1 Validierung 4

1.2.2 Verifizierung 11

1.2.3 Qualifizierung bzw. Qualifikation 11

1.2.4 Charakterisierung 13

1.2.5 Messen, Prüfen, Justieren, Kalibrieren, Eichen 14

1.3 Grundvoraussetzungen für die Validierung einer analytischen Methode 15

1.4 Die Unsicherheit der Ergebnisse von Messungen, Prüfungen und Analysen 16

1.5 Methoden zur Charakterisierung von analytischen Methoden 18

1.5.1 Die Charakterisierungsmethoden 19

1.5.1.1 Erste Charakterisierungsmethode: systematische Beurteilung der Faktoren, die das analytische Ergebnis beeinflussen können 20

1.5.1.2 Zweite Charakterisierungsmethode: Kalibrierung mit Referenznormalen/Referenzmaterialien und gleichzeitige Untersuchung der Einflussgrößen 20

1.5.1.3 Dritte Charakterisierungsmethode: Vergleich der Ergebnisse, die mit einem weiteren Verfahren ermittelt wurden 21

1.5.1.4 Vierte Charakterisierungsmethode: Vergleichsmessungen zwischen Laboratorien (Laborvergleichsversuche, Ringversuche) 23

1.5.1.5 Fünfte Charakterisierungsmethode: Geordnete Schätzung der Ergebnisunsicherheit auf der Grundlage von Wissen und Erfahrung (Ein Schätzverfahren vom Typ B) 24

1.5.1.6 Kombination der fünf Charakterisierungsmethoden 28

1.5.1.7 Weitere Methoden vom Typ B 28

1.6 Charakterisierung (Qualifizierung) von Methoden als letzter Schritt einer Validierungsprozedur 29

1.7 Freigabe von Methoden, Dokumentation 30

1.8 Schlussbemerkungen 30

2 Vor Beginn der Validierungsarbeiten: Voraussetzungen, Dokumentation, Gerätequalifizierung 33
Stavros Kromidas

2.1 Voraussetzungen 33

2.2 Dokumentation 34

2.3 Gerätequalifizierung 36

2.3.1 Das „V“-Modell 39

2.3.2 Empfehlungen für die Praxis 41

3 Die Validierungsparameter einer analytischen Methode 43
Stavros Kromidas

4 Präzision 47
Stavros Kromidas

4.1 Definitionen und Erläuterungen 47

4.2 Präzisionsarten 50

4.2.1 Wiederholpräzision, Wiederholbarkeit (früher: Wiederholgenauigkeit) 50

4.2.2 Vergleichspräzision, Vergleichbarkeit (häufig auch: Reproduzierbarkeit, selten Übertragbarkeit) 50

4.2.3 Laborpräzision oder laborinterne Vergleichspräzision 50

4.2.4 Weitere Präzisionen 50

4.3 Mess- und Methodenpräzision 52

4.4 Rechenbeispiele 52

4.4.1 Vergleich von Mittelwerten und Variationskoeffizienten 52

4.4.2 Vergleich von Messwertreihen 54

4.4.3 Vergleich von Methoden, die aus stochastisch unabhängigen Schritten bestehen 56

4.5 Angaben zur Präzision und deren Deutungsmöglichkeiten 58

4.6 Umgang mit Zahlen und Möglichkeiten zu deren Beurteilung 60

4.6.1 Ausreißertests oder Verlässlichkeitstests 61

4.6.1.1 Dixon-Test 61

4.6.1.2 Grubbs-Test 63

4.6.1.3 Henning-Test 64

4.6.1.4 Mittelwertabweichung 64

4.6.2 Trendtest nach Neumann 64

4.6.3 Ermittlung der Wiederholgrenze 65

4.6.4 F- und Cochran-Test 66

4.6.4.1 F-Test, Test auf Varianzenhomogenität 66

4.6.4.2 Cochran-Test 67

4.6.5 Zusammenfassung der Tests und abschließendes Beispiel 68

4.7 Abschließende Fragen zur Präzision 71

4.7.1 Welche Präzision kann noch akzeptiert werden? 71

4.7.1.1 Messpräzision 72

4.7.1.2 Methodenpräzision 72

4.7.2 Wie kann ich die Präzision erhöhen? 74

4.7.2.1 Was sind die Vor- und Nachteile bei großer Präzision? 75

5 Richtigkeit 77
Stavros Kromidas

5.1 Definitionen und Erläuterungen 77

5.2 Prüfung auf Richtigkeit 78

5.2.1 Vergleich mit einem (oder mehreren) Referenz- oder Arbeitsstandard(s) 78

5.2.1.1 Vergleich einer Probe unbekannten Gehaltes mit einem Standard bekannten Gehaltes auf Richtigkeit 78

5.2.1.2 Vergleich mehrerer Proben (oft 6) unterschiedlichen Gehaltes, die idealerweise den erwarteten Arbeitsbereich abdecken, mit Referenzstandardproben bekannten Gehaltes 82

5.2.2 Vergleich mit einer unabhängigen, möglichst validierten Methode bekannter Richtigkeit 84

5.2.3 Wiederfindungsexperimente nach Zusatz bekannter Menge an Analyt (Referenzsubstanz!) 86

5.2.4 Elementbilanzierung 87

5.2.5 Indirekte Überprüfung über Massenbilanzen 87

5.2.6 Plausibilitätsbetrachtung 88

5.3 Messunsicherheit, Ergebnisunsicherheit und Vertrauensbereich 88

5.4 Zusammenfassung von Tests zum Vergleich und zur Beurteilung von Zahlen und Zahlenreihen 98

5.5 Wie soll ich nun die Richtigkeit überprüfen? 99

5.5.1 Einfacher Test zum Vergleich zweier Messwertreihen 101

6 Robustheit 103
Stavros Kromidas

6.1 Definition und Erläuterungen 103

6.2 Prüfung auf Robustheit 104

6.2.1 Methodenrobustheit, Robustheit I: frühes Stadium 105

6.2.2 Verfahrensstabilität 105

6.2.2.1 Stabilität von Lösungen 105

6.2.3 Anwendbarkeit, Robustheit II 107

6.3 Zeitlicher Ablauf der Robustheitstests 109

6.4 Kommentare, Hinweise 111

6.5 Robustheit in der HPLC 111

6.5.1 Vorgehen zur Überprüfung der Robustheit in der HPLC 115

7 Selektivität und Spezifität 119
Stavros Kromidas

7.1 Definitionen und Erläuterungen 119

7.2 Grundsätzliches zur Prüfung auf Selektivität 120

7.3 Prüfung auf Selektivität von bekannten Proben in der HPLC 121

7.4 Prüfung auf Selektivität in der HPLC bei Proben unbekannter Zusammensetzung 121

7.4.1 Systematische Variation der Methodenparameter 121

7.5 Überprüfung der Selektivität in der HPLC – Schnellmethoden 129

7.5.1 Peakbreite und Retentionszeit 129

7.5.2 Asymmetriefaktor und Peakhöhe 130

7.5.3 Asymmetriefaktor und Retentionszeit 132

7.5.4 Ableitungschromatographie 133

7.6 Zusammenfassung 134

8 Linearität 137
Stavros Kromidas

8.1 Einleitung und Definitionen 137

8.1.1 Wozu braucht man eigentlich eine Kalibrierung? 137

8.1.2 Über Linearität und „Mathematik“ 137

8.2 Durchführung der Linearitätstests 139

8.2.1 Grundsätzliches 139

8.2.1.1 Konzentrationsbereich für den Linearitätstest 141

8.2.1.2 Arbeitsbereich der Kalibriergeraden 141

8.2.2 Prüfung auf Linearität 142

8.2.3 Beurteilung der Ergebnisse 147

8.2.3.1 Wann ist nun das Prognoseintervall klein? 148

8.2.4 Welche Methodenkenndaten/Informationen können aus einer linearen Kalibrierfunktion gewonnen werden? 151

8.2.4.1 Arbeitsbereich 151

8.2.4.2 Reststandardabweichung 154

8.2.4.3 Verfahrensvariationskoeffizient 156

8.2.5 Fließschema zur Kalibrierung und zur Ermittlung der Linearität 163

8.2.6 Beispiel zur Prüfung auf Linearität [40] 168

8.2.6.1 Prüfung auf Varianzenhomogenität 168

8.2.6.2 Ermittlung der Kalibrierfunktion 170

8.2.6.3 Kalibrierstrategien 175

8.2.6.4 Ermittlung der unbekannten Konzentration 177

8.2.6.5 Ausreißertest nach Huber 177

8.2.6.6 Ergebnis der Bestimmung 177

8.2.7 Eine kritische Betrachtung der Kriterien für Linearität 179

8.2.8 Gewichtete Lineare Regression 183

8.2.8.1 Anwendung 184

8.2.8.2 Varianzquotientenwichtung 184

8.2.8.3 Praxis 185

9 Wiederfindung oder Wiederfindungsrate 189
Stavros Kromidas

9.1 Definitionen und Erläuterungen 189

9.2 Ermittlung der Wiederfindungsrate 189

9.2.1 Analyse von zertifizierten Referenzmaterialien 189

9.2.2 Zudosierungs- oder Aufstockungsexperimente („spiken“ einer Probe) 190

9.2.3 Indirekt über die Richtigkeit 191

9.2.4 Massenbilanzierung 191

9.3 Praktische Hinweise und Bemerkungen 191

10 Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 193
Stavros Kromidas

10.1 Definitionen und Erläuterungen 193

10.2 Ermittlung der Nachweis-, Bestimmungs- und Erfassungsgrenze 195

10.3 Kommentare und Hinweise 197

10.3.1 Leerwert- und Kalibriermethode 197

10.3.2 Peak/Rausch-Verhältnis 197

10.4 Abschlussbemerkungen und Empfehlungen 198

11 Arbeitsbereich 201
Stavros Kromidas

11.1 Prozess- und Methodenfähigkeit 202

11.1.1 Definitionen und Erläuterungen 202

11.2 Beispiele 203

11.3 Akzeptanzkriterien, Bewertung von Prozessen und Methoden 206

11.4 Maßnahmen bei unzureichender Methodenfähigkeit – zu kleine cMK’s 211

12 Häufige Fragen zur Validierung 213
Stavros Kromidas

12.1 Ermittlung der interessantesten Fragen 213

12.2 Antworten auf die sieben wichtigsten Fragenkomplexe 214

12.2.1 „Was ist der Mindestumfang einer Validierung?“ 214

12.2.2 „Was ist eigentlich Präzision …?“ 217

12.2.3 Die Zeitknappheit 223

12.2.4 Behördliche/rechtliche Anforderungen 223

12.2.5 Hilfen, Infos 225

12.2.6 Validierungsumfang als Funktion von Methode, Ziel 227

12.2.7 Sonstiges 228

12.3 Häufige Fehler bei der Validierung analytischer Methoden 229

12.3.1 Allgemeine Fehler und Interpretationsfehler 229

12.3.2 Fehler im Zusammenhang mit der praktischen Durchführung der Validierung 236

12.3.2.1 Präzision 236

12.3.2.2 Richtigkeit 237

12.3.2.3 Robustheit 238

12.3.2.4 Systemeignungstest 238

12.3.2.5 Linearität 239

12.3.2.6 Nachweis- und Bestimmungsgrenze 240

12.3.2.7 Selektivität 240

13 Trends in der Validierung 245
Michael Haustein und Manfred Neupert

13.1 Einleitung 245

13.2 Bewertung von Validierungsdaten – statistische Tests vs. Akzeptanzgrenzen 245

13.3 Risikomanagement in der Analytik 247

13.4 Messunsicherheit im Qualitätskontrolllabor – Abschätzung aus Validierungsdaten 250

13.4.1 Zufällige Abweichungen 251

13.4.2 Systematische Abweichungen 252

13.4.3 Kombinierte Messunsicherheit 253

13.4.4 Erweiterte Messunsicherheit 254

13.5 Computer Aided Validation (CAV) – Automatisierungstrend in der Validierung 254

A1 Abkürzungen (Auswahl) 257

A2 Standardarbeitsanweisung SOP 1–18: Validierung und Ergebnisunsicherheit von Prüfverfahren 261

Roman Klinkner

A2.1 Zweck 261

A2.2 Geltungsbereich 261

A2.3 Begriffe/Abkürzungen 261

A2.4 Befugnisse und Verantwortlichkeiten 263

A2.5 Beschreibung 263

A2.5.1 Grundprinzip der Validierung 263

A2.5.2 Validierungsplanung 264

A2.5.2.1 Festlegung der Vorgaben 264

A2.5.2.2 Festlegung des Validierungsumfangs 264

A2.5.3 Validierungsdurchführung 266

A2.5.3.1 Ergebnisunsicherheit 266

A2.5.3.2 Wiederholpräzision 267

A2.5.3.3 Vergleichspräzision 267

A2.5.3.4 Qualitätsregelkarte (Kontrollkarte) 268

A2.5.3.5 Ringversuche 268

A2.5.3.6 Arbeitsbereich 268

A2.5.3.7 Linearität 269

A2.5.3.8 Wiederfindung 269

A2.5.3.9 Nachweisgrenze 270

A2.5.3.10 Bestimmungsgrenze 270

A2.5.3.11 Verfahrenskenndaten bei Kalibrierverfahren 270

A2.5.3.12 Robustheit 270

A2.5.3.13 Spezifität 272

A2.5.4 Validierungsbericht 272

A2.6 Dokumentation 273

A2.7 Hinweise und Anmerkungen 273

A2.7.1 Mitgeltende Unterlagen 273

A2.7.2 Anmerkungen 273

A2.8 Anlagen 273

A3 Definitionen und Erläuterungen von Begriffen aus den Bereichen „Validierung“ und „Qualitätssicherung“ 275

A4 Englische Übersetzung einiger wichtiger Begriffe zum Komplex „Validierung“ (Auswahl) 317

A5 Register der Rechenbeispiele 319

A6 Statistische Tabellen 321

A7 Literatur 331

A8 Sachregister 335